Второй сезон транслировался с 25 сентября 2005 года по 14 мая 2006 года. Сезон состоял из 27 эпизодов, включая в себя пять эпизодов перенесенных с первого сезона. Эпизод "Bring The Pain" изначально был задуман как финал первого сезона стал пятым второго сезона. Сюжет сезона был сосредоточен на отношениях Грей с Шепардом, которые резко закончились, когда вернулась Эдиссон Монтгомери, и Мередит узнала, что Дерек женат. Вскоре Шепард разводится с Монтгомери, а между тем Стивенс и Карев заводят роман, который заканчивается когда Стивенс влюбляется в своего пациента Дэнни Дуккетта (Джеффри Дин Морган). Бейли ждет ребёнка, и её коллеги невольно начинают узнавать больше о её личной жизни заканчивается смертью Дэнни, когда у того начинаются осложнения после операции на сердце, и последующем уходе с работы Иззи.