Первый эпизод шестого сезона вышел в эфир в четверг, 24 сентября 2009 года. В первом эпизоде сезона завершается сюжетная линия О Мэйли, и Т.Р.Найт покидает сериал. Между тем Кэпшоу становится регулярным актёром сериала. Сезон был примечателен тем, что появилось несколько новых персонажей: Адамсон (Нора Зехетнер), Эйвери (Джесси Уильямс), Кэпнер (Сара Дрю) и Перси ( Роберт Бейкер). 12 ноября 2009 года Ким Рээйвер, ранее игравшая главную роль в сериале телеканала NBC "Помадные джунгли", присоединилась к сериалу в качестве повторяющегося персонажа, кардиохирурга Тедди Альтман. 4 января 2010 года было объявлено, что она была повышена до статуса регулярного актёра. Между тем, Хейгл покинула сериал во второй половине сезона. Её последнее появление было в 12 эпизоде сезона. Сюжет сезона был в первую очередь сосредоточен на смерти О Мэлли, алкоголизме Веббера и последующем становлении Шеппарда временным начальником хирургии, а также распаде брака Стивенс с Каревым. В финале сезона больницу захватил муж скончавшейся в ней пациентки, который совершил массовое убийство нескольких врачей, по пути к своей цели-Лекси, Шепарду, и Вебберу, которые занимались лечением его жены. Финал завершился клиффхэнгером, главной загадкой которого, стало выживут ли Карев и Шеппард, после того как в них были совершены выстрелы.